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    北京碩康醫藥科技有限公司
    13911823113   EN|


    鹽酸普拉克索片

    ————新型多巴胺受體激動劑:治療帕金森病的一線首選藥物。
    藥品名稱
        通用名稱:鹽酸普拉克索片
        英文名稱:Pramipexole Dihydrochloride Tablets
        漢語拼音:Yansuan Pulakesuo Pian
        本品主要成份為:鹽酸普拉克索,其化學名稱為:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑二鹽酸一水合物,其結構式為:
     
        分子式:C10H17N3S·2HCl·H2O
        分子量:302.27
    劑    型】片劑
    規    格】0.125mg,0.25mg,1.0mg。
    適 應 癥】本品被用來治療特發性帕金森病的體征和癥狀,單獨(無左旋多巴)或與左旋多巴聯用。例如,在疾病后期左旋多巴的療效逐漸減弱或者出現變化和波動時(劑末現象或“開關”波動),需要應用本品。
    用法用量】口服用藥,用水吞服,伴隨或不伴隨進食均可。一天三次。
    初始治療:
        起始劑量為每日0.375mg,然后每5~7天增加一次劑量。如果患者可以耐受,應增加劑量以達到最大療效。
        如果需要進一步增加劑量,應該以周為單位,每周加量一次,每次日劑量增加0.75mg,每日最大劑量為4.5mg。
        然而,應該注意的是,每日劑量高于1.5mg時,嗜睡發生率增加(見【不良反應】)。
    維持治療:
        個體劑量應該在每天0.375mg至4.5mg之間。在劑量逐漸增加的三項重要研究中,從每日劑量為1.5mg開始可以觀察到藥物療效。作進一步劑量調整應根據臨床反應和耐受性進行。在臨床試驗中有大約5%的患者每天服用劑量低于1.5mg。當計劃減少左旋多巴治療時,每天服用劑量大于1.5mg對晚期帕金森病患者可能是有效的。在本品加量和維持治療階段,建議根據患者的個體反應減少左旋多巴用量。
    治療中止:
        突然中止多巴胺能治療會導致非神經阻斷性惡性綜合癥發生。因此,應該以每天減少0.75mg的速度逐漸停止應用普拉克索,直到日劑量降至0.75mg。此后,應每天減少0.375mg(見【注意事項】)。
    包    裝】鋁箔板,30片/盒。
    貯    藏】密封,30℃以下避光保存。
    有 效 期】36個月
    注冊分類】鹽酸普拉克索片:化學藥品4類
            鹽酸普拉克索:化學藥品4類   
        備注:鹽酸普拉克索片為化學藥品4類,只需進行18~24例生物等效性試驗,大約需要24個月可獲得鹽酸普拉克索片的生產批件和批準文號以及和鹽酸普拉克索的批準文號。
    國內外上市情況】僅有原研廠家德國勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)一家企業于2005年12月30日被國家局批準,并隨后進口上市。商品名:森福羅,Sifrol。國內批準的規格:0.125mg,0.25mg,1.0mg。已在國外20多個國家上市,國外批準的規格:0.125mg,0.25mg,0.5mg,1.0mg,1.5mg。
    國內注冊情況】沒有其他國外企業和國內企業注冊和上市。
    知識產權】無中國專利。
    藥品行政保護】藥品行政保護到期日2011年3月11日。
    醫保狀況】2009年11月進入2009版國家醫保目錄(神經系統用藥物,抗帕金森病藥物,乙類)。
    藥理毒理
    藥理作用:
        普拉克索是一種非麥角類多巴胺激動劑。體外研究顯示,普拉克索對D2受體的特異性較高并具有完全的內在活性,對D3受體的親和力高于D2和D4受體。普拉克索與D3受體的這種結合作用與帕金森氏病的相關性不明確。普拉克索治療帕金森氏病的確切機制尚不清楚,目前認為與激活紋狀體的多巴胺受體有關。動物電生理試驗顯示,普拉克索可通過激活紋狀體與黑質的多巴胺受體而影響紋狀體神經元放電頻率。
    毒理研究:
        毒理學研究:單劑普拉克索給藥毒理試驗中,大鼠的LD50值雌性為548mg/kg。雄性超過800mg/kg,小鼠的LI為1700mg/kg,猴的致死量超過10mg/kg。大鼠13周和52周長期給藥毒性試驗的無毒性劑都是0.5mg/kg,豚鼠13周和猴52周長期給藥毒性試驗的無毒性劑量都為0.1mg/kg/d。大鼠生殖毒理試驗、遺傳突變試驗和致癌試驗均表明普拉克索臨床用量無致畸、致癌、致突變作用發生。
        遺傳毒性:普拉克索Ames實驗、HGRRT V79基因突變試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
        生殖毒性:生育力實驗中,大鼠給予普拉克索2.5mg/kg/天(按mg/m2推算,相當于人最大推薦劑量(1.5mg,tid)的5.4倍),可見動情周期延長,著床率降低,這可能與普拉克索導致的血清催乳素水平降低有關(在大鼠早期妊娠中,胚胎的著床和維持需要催乳素,而家兔和人則不需要)。妊娠大鼠于致畸敏感期給予普拉克索1.5mg/kg天(按血漿AUC推算,相當于人最大推薦劑量時AUC的4.3倍),可總吸收胎發生率增加,這可能與普拉克索導致的血清催乳素水平降低有關。妊娠家兔于致畸敏感期給予普拉克索10mg/kg/天(血漿AUC為人給予最大推薦劑量時AUC的71倍),未見異常。妊娠大鼠圍產期給予普拉克索0.5mg/kg/天(按mg/m2推算相當于人的最高臨床推薦劑量)或更高劑量,子代大鼠出生后生長未受不良影響。
        致癌性:小鼠與大鼠摻食法分別給予普拉克索0.3、2、10mg/kg/天(按mg/m2推算,分別相當于人最大推薦劑量的0.3、2.2和11倍)或0.3、2、8mg/kg/天(按血漿AUC推算,分別相當于人最大推薦劑時AUC的0.3、2.5和12.5倍),未見腫瘤發生率增加。
    藥代動力學
        普拉克索口服吸收迅速完全。絕對生物利用度高于90%,最大血漿濃度在服藥后1~3h之間出現。與食物一起服用不會降低普拉克索吸收的程度,但會降低其吸收速率。普拉克索顯示出線性動力學特點,患者間血漿水平差異很小。
        在人體內,普拉克索的血漿蛋白結合度很低(小于20%),分布容積很大(400普拉克索在男性體內的代謝程度很低。
        以原形從腎臟排泄是普拉克索的主要清除途徑。14C標記的藥物大約有90%是通過腎排泄的,糞便中的藥物少于2%。普拉克索的總清除率大約為500ml/min,腎臟清除率大約為400ml/min。年輕人和老年人的普拉克索清除半衰期(t1/2)從8~12h不等。
    臨床研究
        1、Ⅰ期臨床試驗中,10名健康成年男子單劑或連續口服普拉克索,結果顯示安全劑量為0.2mg/d,半衰期為6~8h,吸收率不受食物影響,連續給藥無藥物蓄積;參加前期第Ⅱ期臨床試驗的患者共49例,結果表明普拉克索(最高給藥量為4.5mg/d)與左旋多巴合用或普拉克索單獨使用對帕金森氏病主要癥狀有明顯改善作用;在Ⅱ期臨床試驗和Ⅲ期臨床試驗后期普拉克索與左旋多巴的療效進行了對比,其療效相當,28周和56周長期用藥試驗也未發現普拉克索具有特殊副作用。
        2、早期帕金森病患者的治療。由于左旋多巴長期使用存在療效衰退以及引起癥狀波動、運動障礙和精神癥狀等不良反應,目前對早期帕金森病患者特別是對年輕型帕金森病患者的治療,提倡首選多巴胺受體激動藥,盡量延緩左旋多巴開始治療的時間。
        一項對335例輕至中度帕金森病患者進行的平行雙盲對照多中心臨床試驗結果表明,在未予以任何基礎藥物的前提下采用普拉克索(4.50mg/d)與安慰劑空白對照治療24周后,發現普拉克索組早期帕金森病患者帕金森病統一評價量表(UPDRS)Ⅱ和Ⅲ評分較對照組明顯改善,提示多巴胺受體激動藥普拉克索可有效地緩解帕金森病患者的臨床癥狀,對治療早期帕金森病者安全有效嘲。
        Hubble等設計的平行安慰劑對照臨床試驗與前者有所不同,所有符合納入條件的帕金森病患者均以司來吉蘭(10mg/d)作為基礎治療藥物,隨后分別納入普拉克索組(4.50mg/d)或安慰劑對照組,治療9周后進行相關量表評分,結果同樣顯示普拉克索能夠改善早期帕金森病患者的UPDRSⅡ評分(P=0.002)。為了進一步探討不同劑量普拉克索的治療效果及耐受性的差異,一項264例早期帕金森病患者參與的多中心、多劑量平行雙盲安慰劑對照臨床試驗將受試者隨機分為5個劑量組,即1.50mg/d、3.00mg/d、4.50mg/d、6.00mg/d和安慰劑,6周內劑量遞增至治療劑量,維持治療4周,10周后進行UPDRS評價。結果再次證實,普拉克索對早期帕金森病患者有效并能改善總UPDRS評分的20%,與對照組相比差異有統計學意義(均P<0.05);而在耐受性方面,隨著劑量的增大不良反應逐漸增多,安慰劑組98%的受試者可耐受并完成試驗,而普拉克索1.50mg/d、3.00mg/d、4.50mg/d和6.00mg/d等4組受試者耐受并完成試驗者,分別為81%、92%、78%和67%,其中大劑量組(6.00mg/d)嗜睡人數明顯增多,呈明顯的劑量依賴關系。
        2004年,在美國和加拿大的22個醫療中心進行了關于普拉克索與左旋多巴療效的多中心雙盲平行隨機對照臨床試驗,共301例早期帕金森病患者被納入該項試驗,其中151例隨機接受普拉克索1.50mg/d和卡比多巴/左旋多巴空白藥物,150例隨機接受卡比多巴/左旋多巴25/100mg和普拉克索安慰劑治療,10周內可以根據患者臨床癥狀的改善程度而逐漸遞增藥物劑量。隨訪4年后,發現普拉克索組與左旋多巴組受試者發生運動障礙的比例為24.49% vs 54.00%;療效減退發生率為47.00% vs 62.70%,明顯低于左旋多巴組;而左旋多巴組與普拉克索組發生凍結現象的比例為25.30% vs 37.10%;此外左旋多巴組受試者水腫、嗜睡等不良反應的發生率也均低于普拉克索組,且運動癥狀改善率亦優于后者,但二者生活質量評定并無差異。其中82例患者在試驗過程中接受SPECT檢查,客觀評價疾病早期選擇服用普拉克索或左旋多巴46個月后對多巴胺能神經元變性的影響,結果顯示普拉克索組123碘-2β甲酯基3β(4-碘苯基)托烷[(123I)2β-carmethoxy-3β(4-iodopheny1)tropane,(123I)B-CIT]紋狀體攝取衰減較左旋多巴組少,22個月后7.10%(9.00%) vs 13.48%(9.56%)(P=0.004),34個月后10.89%(11.78%) vs 19.55%(12.40%) (P=0.009),46個月后16.00%(13.22%) vs 25.45%(14.10%)(P=0.010),并且其衰減率與46個月時的UPDRS評分呈負相關(r=-0.400;P=0.001),提示長期應用左旋多巴對多巴胺能神經元的損害可能大于普拉克索。
        2006年也有人進行了類似的臨床觀察,但主要通過健康相關生命質量(HRQOL)評分進行評價,納入的301例早期帕金森病患者,隨機分為兩組,分別服用左旋多巴和普拉克索4年,每3個月定期隨訪1次。結果顯示,兩組受試者治療初期3~6個月的評分均有所改善,說明兩種藥物任選其一單獨應用在帕金森病早期治療中同樣有效;但第2~4年評分則呈下降趨勢,左旋多巴組受試者的帕金森病癥狀改善較普拉克索組明顯,而普拉克索組發生癥狀波動及運動障礙等并發癥的概率明顯低于前者,再次提示這兩種藥物在治療早期帕金森病患者時各有優劣,側重點有所不同??傊?,在帕金森病的早期單獨應用普拉克索治療較左旋多巴同樣安全有效,并可以延遲左旋多巴開始治療的時間,可能起到延緩帕金森病病情發展的作用,同時可減少或避免因使用左旋多巴而導致的癥狀波動或運動障礙并發癥。
        3、晚期帕金森病患者的治療。當疾病發展至晚期,多采用左旋多巴和多巴胺受體激動藥聯合治療,后者可在一定程度上減少左旋多巴的劑量并降低不良反應的發生率。有研究表明,普拉克索與左旋多巴聯合治療已出現運動障礙的晚期帕金森病患者,11周后普拉克索可使左旋多巴的劑量減少30%,并明顯改善處于疾病后期的“關”期狀態,降低左旋多巴引起的運動障礙、癥狀波動及精神癥狀等不良反應的發生率。
        2001年進行的一項關于晚期帕金森病患者長期使用普拉克索大于4年的療效及安全性觀察結果顯示,普拉克索治療4年后帕金森病患者耐受良好,療效持續大約3年,3年之后患者癥狀又逐漸回復至治療前的基線水平產生這種現象的原因可能與病情進展有關,但值得注意的是在整個試驗階段,與基線水平相比,患者的震顫癥狀好轉。
        2005年,Moiler等也對晚期帕金森病患者應用普拉克索的療效和安全性進行觀察,共納入354例帕金森病患者,其中包括有癥狀波動和運動障礙的晚期患者,結果顯示普拉克索組170例患者UPDRS評分改善30%,基本在劑量為0.75mg/d時開始起效。特別值得提出的是,該藥對靜止性震顫和抑郁情緒具有較好的改善作用。I級臨床證據已經證實了長期應用普拉克索治療晚期帕金森病的有效性和安全性。
        4、帕金森病合并抑郁的治療。約有50%金森病患者伴有抑郁狀態。2006年,Lemke等調查657例帕金森病患者,發現其中45.65%快感消失,47%有輕度抑郁癥狀,22%呈中至重度抑郁,經普拉克索(1.00±0.60)mg/d治療9周后,上述各種類型抑郁癥的發生率可分別降低為25.45%,37.56%和6.78%。2006年,意大利7個臨床醫療中心有67例帕金森病患者參加的多中心平行雙盲隨機對照臨床試驗1171,分別服用普拉克索1.50~4.50mg/d,舍曲林50mg/d,治療14周后采用漢密爾頓抑郁評價量表(HAMD)進行療效評價,結果顯示兩組受試者在12周內評分均有所降低,但兩組達到痊愈(即評分≤8分)標準者有明顯差異,普拉克索組為60.56%,明顯高于舍曲林的27.34%,差異有統計學意義(P=0.006),提示普拉克索可在一定程度上改善帕金森病患者的抑郁狀態,尤其是對雙相型情緒障礙者,可能與其對與精神活動有關的多巴胺能D3受體有激動作用相關。
        5、普拉克索與其他多巴胺受體激動藥的比較:
        (1)療效:2006年我國對208例帕金森病患者進行的隨機雙盲雙模擬、普拉克索和溴隱亭平行分組的多中心臨床試驗結果顯示,在隨機服用普拉克索(4.46mg/d)或溴隱亭(22.45mg/d)治療12周后,普拉克索組和溴隱亭組受試者的UPDRSⅢ總評分平均值分別下降11.60分和10.01分,UPDRSⅡ總評分平均值分別下降4.19分和3.27分,說明普拉克索的療效與溴隱亭相當;而根據治療后UPDRS評分改善率≥30%的受試者比例,以及研究者對藥物起效時間和治療效果等方面所進行的主觀評價,普拉克索則優于溴隱亭(P<0.05);在不良反應方面,發生率>5%的相關不良反應有頭暈、嗜睡、惡心、便秘、厭食、視覺異常、上腹部不適以及體位性低血壓等,普拉克索組與溴隱亭組差異無統計學意義(P>0.05)。提示普拉克索用于治療中國帕金森病患者同樣安全有效。Guttman同樣觀察了247例晚期帕金森病患者應用普拉克索的臨床療效,表現為療效減退的患者在“開”期時Hoehn and Yahr分級為2~4級,分別給予普拉克索4.46mg/d或溴隱亭30mg/d或安慰劑治療,結果顯示兩種藥物改善UPDRSⅡ評分程度分別達26.67%和14.00%,明顯高于安慰劑組的4.79%,UPDRS Ⅲ評分分別為34.00%和23.77%,明顯高于安慰劑組的5.67%,差異具有統計學意義(均P<0.05),但兩種藥物之間的療效差異無統計學意義(P>0.05)。
        (2)不良反應:普拉克索具有一般多巴胺受體激動藥常見的不良反應,如頭暈(42.89%)、頭痛(32.10%)、惡心(21.42%)、失眠(21.43%)、幻視(14.32%),以及體位性低血壓等,且與藥物劑量相關。但作為非麥角堿類多巴胺受體激動藥,它與麥角堿類多巴胺受體激動藥的不良反應主要區別在于,未發現有胸膜、后腹膜、肺纖維化和心臟瓣膜病變等麥角堿類多巴胺受體激動藥相關的不良反應。Yamamoto等的臨床觀察結果顯示,普拉克索組患者心臟瓣膜病變的發生率低于卡麥角林組。2006年,Peralta等比較了不同多巴胺受體激動藥與心臟瓣膜病發生率之間的關系,發現麥角堿類多巴胺受體激動藥,如培高利特、卡麥角林發生心臟瓣膜病的概率分別為31%和47%,明顯高于發生率為13%的與年齡相匹配、未使用多巴胺受體激動藥的對照組受試者;而非麥角堿類多巴胺受體激動藥如普拉克索,其心臟瓣膜病的發生率僅為10%,明顯低于麥角堿類多巴胺受體激動藥。
    不良反應
        基于匯總的安慰劑對照試驗,其中包括1351名服用本品的患者和1131名服用安慰劑的患者,分析顯示兩組都經常發生不良事件。88%服用本品的患者和83.6%服用安慰劑的患者至少報告過一起不良事件。當本品日劑量高于1.5mg時嗜睡的發生率增加。與左旋多巴聯用時最常見的不良反應是運動障礙。便秘、惡心和運動障礙往往隨治療進行逐漸消失。治療初期可能發生低血壓,尤其本品藥量增加過快時。下面是安慰劑對照試驗中服用本品所發生的藥物不良反應(數字為高于安慰劑的發生率):
        精神障礙:常見(1%~10%):失眠、幻覺、精神錯亂
        神經系統異常:常見(1%~10%):眩暈、運動障礙、嗜睡:
        血管異常:不常見(0.1%~1%):低血壓
        胃腸道異常:常見(1%~10%):惡心、便秘
        全身異常:常見(1%~10%):外周水腫
        本品與嗜睡有關,與偶發的白天過度嗜睡及突然睡眠發作也有關。
        本品可能與性欲異常有關(增加或降低)。
    市場分析
        帕金森病是一種中老年人常見的慢性進展性中樞神經系統變性疾病,在60歲以上病人的發病率為1%。主要由于黑質致密區多巴胺能神經元變性導致黑質一紋狀體通路多巴胺神經遞質明顯減少而發病。
        目前市場上主要的抗帕金森氏病的藥物有:
        (1)左旋多巴類藥物。本類藥物是最經典的治療帕金森氏病的藥物,有左旋多巴,多巴絲肼和卡比多巴。但是由于左旋多巴類藥物不容易穿過血腦屏障,患者通常需要服用大劑量引起如嘔吐與不自主運動的嚴重副作用。雖然在帕金森病初期能有效地改善臨床癥狀,但長期應用后療效衰退并引起癥狀波動、運動障礙和精神癥狀等并發癥。
        (2)多巴胺受體激動劑。分為麥角堿類和非麥角堿類藥物。多巴胺受體激動藥具有克服上述左旋多巴類藥物的不足,延緩左旋多巴類藥物治療的開始時間并加強其治療效果。麥角堿類藥物為非選擇性多巴胺受體激動劑,有溴隱停、培高利特、卡麥角林、麥角乙脲等藥物,作用效果較弱,不能單獨使用作為帕金森氏病的治療方法。非麥角堿類藥物為選擇性多巴胺受體激動劑,有普拉克索,卡麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡、吡貝地爾等。長期臨床應用證實非麥角堿類藥物遠遠優于麥角堿類藥物,新型的非麥角堿類藥物是目前治療帕金森病藥物研究的熱點。
        普拉克索對D2受體具有高度選擇性和親和性,其主要優點為:早期可以單獨使用治療帕金森氏病,晚期可與多巴胺合用治療帕金森氏病,而且普拉克索對多巴胺的神經有保護作用,可明顯延緩帕金森氏病情的發展,保證了患者的健康。目前已經得到神經科醫師的廣泛認可,并成為國內外治療帕金森病的一線首選藥物。
        本品原研廠家為德國勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司,于1997年5月首次獲得美國FDA批準并在美國上市,是FDA在過去6年中首次批準用于帕金森的藥物。目前除美國外已在中國、歐盟、日本和加拿大等20多個國家上市。本品于2005年12月30日在中國批準并隨后上市,目前進口的規格有:0.125mg,0.25mg,1.0mg。1.0mg*30片/盒的醫院零售價為691.00元,0.25mg*30片/盒的醫院零售價為239.00元。0.125mg*30片/盒的醫院零售價為140.00元。2009年11月普拉克索進入2009版國家醫保目錄(神經系統用藥物,抗帕金森病藥物,乙類)。
        鹽酸普拉克索是手性藥物,合成工藝難度很大,具有很強的技術壁壘。目前該項目國內的研究單位很少,并且基本上處于立項階段。本公司從2007年開始研究該項目,由于本公司在藥物合成和制劑工藝研究方面具有較強的研發實力,目前該項目的所有研究工作基本上處于收尾階段。
        預計規?;a,鹽酸普拉克索片的原輔料成本為0.035元/片(1mg)左右,醫院零售價為23元/片(1mg),利潤空間很大,因此進行鹽酸普拉克索片的生產和銷售將成為制藥企業強有力的利潤增長點。
    合作方式
        1、提供鹽酸普拉克索片(0.125mg,0.25mg,1.0mg)和鹽酸普拉克索的申報技術資料,并提供對照品。
        2、轉讓制劑和原料藥的中試工藝技術并負責工藝交接,負責制劑和原料藥的穩定性樣品和申報樣品的試制。
        3、協助藥廠進行制劑和原料藥的國家局注冊,直到獲得鹽酸普拉克索片的生產批件和批準文號以及鹽酸普拉克索的新藥證書和批準文號。
    【聯系方式】
    北京碩康醫藥科技有限公司
    地址:北京市大興區長子營鎮長恒路20號院20號樓四層 聯東U谷長子營科技園 
    聯系人:江先生
    電  話:13911823113
    QQ:513393241
    E-mail:hihealth@sina.com



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